/ miércoles 26 de agosto de 2020

Diseñan molécula que retrasa progresión del párkinson

La molécula, diseñada para actuar sólo en neuronas dopaminérgicas, reduce la síntesis y acumulación de la proteína alfa-sinucleína, clave en la evolución de la enfermedad

Científicos del español Instituto de Investigaciones Biomédicas de Barcelona, con el apoyo de la Fundación Michael J.Fox, han probado en un ensayo preclínico una molécula que ha dado resultados prometedores en ratones y en monos para retrasar la progresión de la enfermedad de Parkinson.

La molécula, diseñada para actuar sólo en neuronas dopaminérgicas, reduce la síntesis y acumulación de la proteína alfa-sinucleína, clave en la evolución de la enfermedad.

La investigación, que publica la revista EBioMedicine, del grupo de The Lancet, ha sido liderada por Analia Bortolozzi, científica del Centro Superior de Investigaciones Científicas (CSIC) de España.

Bortolozzi recordó que hace tiempo que se sabe que el aumento de la expresión de la proteína alfa-sinucleína y su acumulación en algunas regiones del cerebro, formando los llamados cuerpos de Lewy, es una señal temprana de la cascada de mecanismos celulares que conduce a la degeneración de las neuronas dopaminérgicas.

Por eso, en los últimos años muchas investigaciones se dirigen a reducir esa sobreexpresión de alfa-sinucleína utilizando oligonucleótidos.

"El problema es que si la reducción es excesiva en todo el cerebro, el tratamiento tiene efectos secundarios nocivos y tóxicos", advirtió Bortolozzi.

El equipo de Bortolozzi, en colaboración con científicos de la empresa biotecnológica n-Life Therapeutics, sintetizó una nueva secuencia de oligonucleótido contra alfa-sinucleína combinada con indatralina, una pequeña molécula localizada en las neuronas dopaminérgicas, de forma que el oligonucleótido se dirige y actúa específicamente en estas neuronas.

El equipo evaluó la eficacia del nuevo tratamiento sobre ratones modificados genéticamente para sobreexpresar la forma humana de la proteína alfa-sinucleína y que muestra sintomatología de párkinson.

Tras cuatro semanas de administrar la molécula por vía intracerebroventricular e intranasal, los resultados revelaron que se reduce la síntesis excesiva y la acumulación de alfa-sinucleína en las neuronas dopaminérgicas y áreas cerebrales interconectadas, conduciendo a la recuperación de la transmisión normal de dopamina.

Según los investigadores, ello alivia los déficits en la función de la dopamina asociada a la patología de alfa-sinucleína que se dan en las primera fases del párkinson, aún cuando no existe pérdida de las neuronas.

Los resultados positivos animaron al equipo a evaluar la eficacia del tratamiento en otro modelo animal, cuya anatomía del cerebro es más cercana a la humana y contactaron con el Rush University Medical Center de la Universidad de Chicago, donde probaron la molécula en monos ancianos que tenían acumulación de alfa-sinucleína.

"Los resultados son muy alentadores ya que solo se reduce la expresión de alfa-sinucleína en las neuronas dopaminérgicas del cerebro medio, sin mostrar toxicidad", concretó Rubén Pavia-Collado, segundo autor del trabajo.

Ahora, los investigadores quieren optimizar la molécula para aumentar la potencia y duración del efecto tras la administración intranasal para darle el tiempo suficiente para reducir la síntesis de alfa-sinucleína y, luego, administrarla en combinación con otros tratamientos.

Para enfermedades como la de Parkison, la acumulación de la proteína alfa-sinucleína puede darse durante décadas antes de que los síntomas de la enfermedad sean visibles.

Este nuevo tratamiento con oligonucleótidos, según los investigadores, ofrece una estrategia de intervención temprana para retrasar la progresión del párkinson y podría aplicarse con los ensayos de inmunoterapia actuales dirigidos a eliminar el exceso de la proteína alfa-sinucleína del cerebro, o aquellos tratamientos con agentes antiagregación para evitar la formación de especies tóxicas de alto peso molecular de la misma proteína.

Científicos del español Instituto de Investigaciones Biomédicas de Barcelona, con el apoyo de la Fundación Michael J.Fox, han probado en un ensayo preclínico una molécula que ha dado resultados prometedores en ratones y en monos para retrasar la progresión de la enfermedad de Parkinson.

La molécula, diseñada para actuar sólo en neuronas dopaminérgicas, reduce la síntesis y acumulación de la proteína alfa-sinucleína, clave en la evolución de la enfermedad.

La investigación, que publica la revista EBioMedicine, del grupo de The Lancet, ha sido liderada por Analia Bortolozzi, científica del Centro Superior de Investigaciones Científicas (CSIC) de España.

Bortolozzi recordó que hace tiempo que se sabe que el aumento de la expresión de la proteína alfa-sinucleína y su acumulación en algunas regiones del cerebro, formando los llamados cuerpos de Lewy, es una señal temprana de la cascada de mecanismos celulares que conduce a la degeneración de las neuronas dopaminérgicas.

Por eso, en los últimos años muchas investigaciones se dirigen a reducir esa sobreexpresión de alfa-sinucleína utilizando oligonucleótidos.

"El problema es que si la reducción es excesiva en todo el cerebro, el tratamiento tiene efectos secundarios nocivos y tóxicos", advirtió Bortolozzi.

El equipo de Bortolozzi, en colaboración con científicos de la empresa biotecnológica n-Life Therapeutics, sintetizó una nueva secuencia de oligonucleótido contra alfa-sinucleína combinada con indatralina, una pequeña molécula localizada en las neuronas dopaminérgicas, de forma que el oligonucleótido se dirige y actúa específicamente en estas neuronas.

El equipo evaluó la eficacia del nuevo tratamiento sobre ratones modificados genéticamente para sobreexpresar la forma humana de la proteína alfa-sinucleína y que muestra sintomatología de párkinson.

Tras cuatro semanas de administrar la molécula por vía intracerebroventricular e intranasal, los resultados revelaron que se reduce la síntesis excesiva y la acumulación de alfa-sinucleína en las neuronas dopaminérgicas y áreas cerebrales interconectadas, conduciendo a la recuperación de la transmisión normal de dopamina.

Según los investigadores, ello alivia los déficits en la función de la dopamina asociada a la patología de alfa-sinucleína que se dan en las primera fases del párkinson, aún cuando no existe pérdida de las neuronas.

Los resultados positivos animaron al equipo a evaluar la eficacia del tratamiento en otro modelo animal, cuya anatomía del cerebro es más cercana a la humana y contactaron con el Rush University Medical Center de la Universidad de Chicago, donde probaron la molécula en monos ancianos que tenían acumulación de alfa-sinucleína.

"Los resultados son muy alentadores ya que solo se reduce la expresión de alfa-sinucleína en las neuronas dopaminérgicas del cerebro medio, sin mostrar toxicidad", concretó Rubén Pavia-Collado, segundo autor del trabajo.

Ahora, los investigadores quieren optimizar la molécula para aumentar la potencia y duración del efecto tras la administración intranasal para darle el tiempo suficiente para reducir la síntesis de alfa-sinucleína y, luego, administrarla en combinación con otros tratamientos.

Para enfermedades como la de Parkison, la acumulación de la proteína alfa-sinucleína puede darse durante décadas antes de que los síntomas de la enfermedad sean visibles.

Este nuevo tratamiento con oligonucleótidos, según los investigadores, ofrece una estrategia de intervención temprana para retrasar la progresión del párkinson y podría aplicarse con los ensayos de inmunoterapia actuales dirigidos a eliminar el exceso de la proteína alfa-sinucleína del cerebro, o aquellos tratamientos con agentes antiagregación para evitar la formación de especies tóxicas de alto peso molecular de la misma proteína.

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